Mehanizem za preprečevanje in zdravljenje Covid-19: NMN proti Paxlovidu

Z sproščanjem epidemioloških nadzornih politik po vsem svetu so prebivalci na Kitajskem, v Indiji, Maleziji, na Japonskem in v Singapurju trpeli zaradi pomanjkanja zdravil v različni meri. Toda po drugi strani se vrsta zdravil, ki so na voljo javnosti, dinamično povečuje, trenutno pa so na trgu na voljo zvezde proti covid-19, kot so Paxlovid, NMN itd. Kakšne so podobnosti in razlike med obema glede na mehanizem preprečevanja in zdravljenja koronavirusa?
Preden razpravljamo o mehanizmu delovanja Paxlovida in NMN, je treba na kratko razumeti načelo okužbe s covid-19 v človeških celicah.

Kako SARS-CoV-2 okuži celice? 

Najprej je zrel covid-19 (kot je prikazano na sliki 1) v glavnem sestavljen iz strukturnih proteinov, vključno s proteinom konice (S), nukleokapsidnim proteinom (N), membranskim proteinom (M) in ovojnim proteinom (E) ter RNA virusnim genom.

Slika 1. Struktura SARS-CoV-2
 

SARS-CoV-2 odpre kanal v celico s svojim S proteinom s prepoznavanjem in vezavo na ACE2 proteinski receptor gostiteljskih celic v telesu. Po vstopu v gostiteljsko celico SARS-CoV-2 začne transkripcijo in translacijo, replicira veliko SARS-CoV-2, moti celično strukturo in posega v normalno delovanje celic. Pod tem mehanizmom delovanja dodatek zdravila neposredno vpliva na strani proteina konice S covid-19 in ACE2 proteina gostiteljskih celic v človeškem telesu.
Paxlovid preprečuje sintezo S proteinov SARS-CoV-2.

Mehanizem Paxlovida za zdravljenje covid-19

Paxlovid je sestavljen iz dveh glavnih sestavin,nirmatrelvirja in ritonavirja. Nirmatrelvir se bori proti SARS-CoV-2 z blokiranjem sinteze S proteinov.Genske informacije vseh proteinov SARS-CoV-2 zavzemajo le 1/3 desne strani verige RNA (kot je prikazano na sliki 2), preostale 2/3 genske verige RNA pa se uporabljajo za transkripcijo in translacijo več proteinov za sintezo poliproteina. Po sintezi poliproteina ga virusne proteaze razrežejo na več funkcionalnih proteinov, verjetno S protein.

Slika 2. Struktura RNA
 

Skratka, ko se SARS-CoV-2 replicira, RNA začne transkripcijo in translacijo proteinov v velikem obsegu, nato pa ga proteaze razrežejo, da tvorijo strukturne proteine (S protein). Glavne proteaze, ki se uporabljajo pri repliciranju, so CL3. Nirmatrelvir iz Paxlovida se veže na proteazo CL3, da prepreči razrez poliproteina SARS-CoV-2 in tako prekine sintezo virusnih proteinov. (Kot je prikazano na sliki 3).

Poleg tega druga sestavina,ritonavir, deluje tako, da ohranja koncentracijo nirmatrelvirja v telesu, podaljšuje in povečuje njegovo učinkovitost ter ohranja moč prekinitve za replicirajočo proteazo CL3.

Slika 3. CL3 pri translaciji

MehanizemNMN za preprečevanje in zdravljenje covid-19

NMN preprečuje okužbo s covid-19 z zaščito DNK in zmanjšanjem izražanja ACE2, s čimer zapre pot ACE2 proteinov v človeške celice. Raziskovalci so ugotovili, da poškodbe DNK kopičijo znotrajcelične ACE2 receptorske proteine. Vendar pa ti dva encima za popravilo poškodb DNK,sirtuini in PARP, potrebujeta motivacijo z NAD+. Študije so pokazale, da je dodajanje NMN učinkovito pri povečanju ravni NAD+ in s tem zmanjšanju izražanja ACE2 proteina. Kot dokazuje, je poskus pokazal, da se po okužbi s SARS-CoV-2 zmanjša izražanje ACE2, skupaj z zmanjšanjem virusne obremenitve in poškodb tkiva v pljučih (kot je prikazano na sliki 4) na podlagi situacije, da so stari miši, stare 12 mesecev, 7 dni hranili z 200 mg/kg NMN.

Slika 4. Učinkovitost NMN pri zmanjševanju virusne obremenitve
 

Študija ne le ponovno potrjuje prepričljivost NMN za zdravljenje okužbe s covid-19, ampak na podlagi njegove dokazane sposobnosti zmanjšanja patoloških poškodb pljuč in celo smrti pri miših, okuženih z neointimo, se lahko NMN uporablja v kliničnih preskušanjih za zdravljenje bolnikov z okužbo s covid-19.
Iz zgornjih načel delovanja je jasno, da tako Paxlovid kot NMN delujeta na izvorni vir okužbe za zdravljenje in preprečevanje covid-19. Razlika med obema je, da Paxlovid moti replikacijo virusa, medtem ko NMN zapre vrata za vstop covid-19 v človeške celice. Oba različna mehanizma delovanja sta načeloma učinkovita pri preprečevanju vdora covid-19.
 

Reference 

1. DEJSTVENI LIST ZA ZDRAVSTVENE DELAVCE: NUJNA UPORABA ZA PAXLOVID, 2022
2. Jin R., Niu C., et al. Poškodbe DNK prispevajo k starostnim razlikam pri okužbi s SARS-CoV-2, Aging Cell, 2022