Koencim NAD+ lahko poveča imunost tumorja! Strokovni komentar kitajske akademije znanosti

10. avgusta, 2021, raziskovalci s Shanghai University of Science and Technology objavili su u cell Reports članku pod naslovom NAD+ dodatkom poteničuje funkciju ubijanja tumora tako da se reše neishovna TUBBY-posredovana NAMPT prepiska u tumoru infiltrira u T-celice u Cell Reports, u znaku da je NAD+ u dopolnjenju za vreme CAR-T terapije i imunske kontrolne točke inhibitor terapije, to lahko izboljša anti-tumor aktivnost T.

Trenutno je bil dopolnilni predhodnik NAD+, kot prehranski izdelek, preverjen za varnost pri prehrani ljudi. Ta dosežek zagotavlja preprosto in izvedljivo novo metodo za izboljšanje anti-tumorske aktivnosti celic T.

Imunoterapije na raku, vključno s posvojenim prenosom naravno pojavljajočih limfocitov, ki se infiltrirajo v tumor (TIL) in gensko Pa i uporaba blokade imunske kontrolne točke (ICB) za podsticanje funkcije T-celica, pojavili su se i u perspektivnim pristopom za doseganje trajnih klini nih odgovora na inače lek-refraktorni rak (Lee et al., 2015; Rosenberg in Restifo, 2015; Sharma in Allison, 2015). Čeprav so se imunoterapije uspešno uporabljale na kliniki, je število bolnikov, ki so imeli koristi od njih, še vedno omejeno (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017). Imunosupresija, povezana s tumorjem (TME), se je pojavila kot glavni razlog za nizek in/ali brez odziva na obe imunoterapiji (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld in Hellmann, 2020). Zato so prizadevanja za preiskovanje in premagovanje omejitev, povezanih s TME, pri imunskih terapijah zelo nujno.

Dejstvo, da imunske celice in rakave celice delijo številne temeljne presnovne poti, pomeni nevzdržno konkurenco za hranila v TME (Andrejeva in Rathmell, 2017; Chang et al., 2015). Med nenadzorovanim razmnoževanjem rakave celice ugrabijo alternativne poti za hitrejšo nastajanje presnovka (Vander Heiden et al., 2009). Posledično lahko izpuščanje hranil, hipoksija, kislost in generacija presnovkov, ki so lahko strupene v TME, ovirajo uspešno imunoterapijo (Weinberg et al., 2010). Res, TIL pogosto doživijo mitohondrijski stres znotraj rastočih tumorjev in postanejo izčrpani (Scharping et al., 2016). Zanimivo je, da več študij kaže tudi na to, da bi lahko metabolne spremembe v TME ponovno oblikovale diferenkcijo T celic in funkcionalno aktivnost (Bailis et al., 2019; Chang et al., 2013; Peng et al., 2016). Vsi ti dokazi so nas navdihnile, da predpostavimo, da bi jih lahko presnovno reprogramiranje v celicah T rešilo iz stresnega metabolnega okolja, s čimer bi ponovno okrepili njihovo delovanje proti tumorju (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017).

V tej sedanji študiji smo z integracijo genskih in kemičnih zaslonov ugotovili, da je bil NAMPT, ključni gen, vključen v BIOSYNTHEZO NAD+, bistven za aktivacijo celic T. Zaviranje NAMPT je privedlo do trdnega upada NAD+ v celicah T, s čimer so motili urejanje glikolize in mitohondrialno funkcijo, blokirali sintezo ATP in zavirali kaskado T celičnih receptorjev (TCR). Na podlagi opažanja, da imajo TIL relativno nižjo raven nad+ in NAMPT izražanja kot T celice iz perifernih krvnih mononuklearnih celic (PBMC) pri bolnikih z rakom na jajčnikih, smo opravili gensko presejalno presejalno vrednost v T celicah in ugotovili, da je Tubby (TUB) faktor prepisa za NAMPT. Nazadnje smo to osnovno znanje uporabili v (pred) kliniki in pokazali zelo močne dokaze, da dopolnitev z NAD+ dramatično izboljšuje aktivnost proti tumorskemu ubijanju tako pri posvojitveno prenesenem zdravljenju celic CAR-T kot pri terapiji z blokado imunske kontrolne točke, kar kaže na njihov obetavni potencial za ciljanje na nad+ presnovo za boljše zdravljenje raka.

1.NAD+ uravnava aktivacijo celic T z vplivanjem na energijsko presnovo

Po stimulaciji antigena celice T opravijo presnovno reprogramiranje, od mitohondrialne oksidacije do glikolize kot glavnega vira ATP. Ob ohranjanju zadostnih mitohontrijskih funkcij za podporo proliferacijo celic in funkcije efektorja. Glede na to, da je NAD+ glavni koencim za redoks, so raziskovalci preverili učinek NAD+ na raven presnove v celicah T s poskusi, kot sta presnovna masna spektrometrija in označevanje izotopov. Rezultati in vitro poskusov kažejo, da bo pomanjkanje NAD+ bistveno zmanjšalo raven glikolize, cikla TCA in presnove verige elektronov v celicah T. S poskusom dodeljevanja ATP so raziskovalci ugotovili, da pomanjkanje NAD+ zavira predvsem proizvodnjo ATP v celicah T in s tem zmanjšuje raven aktivacije T celic.

2.Pot sinteze rešitev NAD+, ki jo ureja NAMPT, je bistvena za aktivacijo celic T

Proces presnovnega reprogramiranja ureja aktivacijo in difereciacijo imunskih celic. Ciljanje na presnovo celic T zagotavlja priložnost za moduliranje imunskega odziva na celični način. Ustrezno bo prizadeta tudi imunska celica v tumorski mikronaravni, ustrezno bo prizadeta tudi njihova metabolna raven. Raziskovalci v tem članku so odkrili pomembno vlogo NAMPT pri aktivaciji celic T s presejalnim presejalnim presejalnikom na genomski ravni sgRNA in presejalnimi poskusi, povezanimi s presnovo majhnih molekul. Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) je koencim za redoks reakcije in ga je mogoče sintetizovati skozi pot odreševanja, de novo sintezo poti in Preiss-Handler pot. Presnovni encim NAMPT je v glavnem vključen v nad+ pot sinteze rešitev. Analiza kliničnih vzorcev tumorjev je pokazala, da so bile v celicah T, ki se vlivajo v tumor, njihove ravni NAD+ in RAVNI NAMPT nižje od drugih celic T. Raziskovalci ugibajo, da je nivo NAD+ lahko eden od dejavnikov, ki vplivajo na anti-tumorsko aktivnost tumorskih celic T.

3.Dopolnite NAD+ za povečanje anti-tumorske aktivnosti celic T

Imunoterapija je raziskovalna raziskava pri zdravljenju raka, glavni problem pa je najboljša strategija zdravljenja in učinkovitost imunoterapije v celotni populaciji. Raziskovalci želijo preučiti, ali povečanje aktivacijske sposobnosti celic T z dopolnjevanje NAD+ ravni lahko poveča učinek imunoterapije na osnovi celic T. Hkrati je bilo v modelu anti-CD19 CAR-T terapije in modelu zaviralca imunske kontrolne točke PD-1 preverjeno, da je dopolnitev NAD+ znatno povečala učinek tumorskega ubijanja celic T. Raziskovalci so ugotovili, da so v anti-CD19 CAR-T modelu zdravljenja skoraj vse miši v skupini za zdravljenje CAR-T, ki je dopolnila z NAD+ dosegli očistek tumorja, medtem ko je skupina za zdravljenje CAR-T brez NAD+ dopolnila le približno 20 % miši dosegla očistek tumorja. V skladu s tem so tumorji B16F10 v modelu zdravljenja imunske kontrolne točke proti PD-1 razmeroma tolerantni za zdravljenje proti PD-1, in inhibitorni učinek ni pomemben. Vendar pa bi lahko bila rast tumorjev B16F10 v skupini za zdravljenje anti-PD-1 in NAD+ bistveno zavirana. Na podlagi tega, NAD+ dodatek lahko izboljša anti-tumor učinek T celice imunoterapije.

4.Kako dopolniti NAD+

Nad+ molekula je velika in je človeško telo ne more neposredno absorbirati in uporabiti. NAD+ neposredno zaužit oralno je predvsem hidrolirana s ščetkami obrobne celice v drobovju. V smislu misli, res obstaja drug način za dopolnitev NAD+, ki je najti način za dopolnitev določene snovi, tako da lahko sintetizira NAD+ avtonomno v človeškem telesu. Obstajajo trije načini za sintezo NAD+ v človeškem telesu: Preiss-Handler pot, de novo sintezo pot in rešitev sintezo poti. Čeprav lahko trije načini sintetizirajo NAD+, obstaja tudi primarno in sekundarno razlikovanje. Med njimi nad+, ki ga proizvajata prvi dve sintetični poti, predstavlja le približno 15 % celotnega človeškega NAD+, preostalih 85 % pa dosežemo s pomočjo popravne sinteze. Z drugimi besedami, pot sinteze rešitev je ključ človeškega telesa za dopolnitev NAD+.

Med sestavinami NAD+, nikotinamid (NAM), NMN in nikotinamid ribose (NR) vse sintetizira NAD+ skozi sintezo rešitev pot, tako da so te tri snovi postale telo izbira za dopolnitev NAD+.

Čeprav NR sam nima stranskih učinkov, v procesu NAD+ sinteze, večina se ne pretvori neposredno v NMN, ampak jo je treba najprej prebaviti v NAM, nato pa sodelovati pri sintezi NMN, ki še vedno ne more ubežati omejitvi encimov za omejevanje hitrosti. Zato je omejena tudi sposobnost dopolnjenja NAD+ s peroralno uporabo zdravila NR.

Kot predhodnja za dopolnitev NAD+, NMN ne le zaobiti omejitev stopnje omejevanje encimov, ampak se tudi absorbira zelo hitro v telesu in se lahko neposredno pretvori v NAD+. Zato se lahko uporablja kot neposredna, hitra in učinkovita metoda za dopolnitev NAD+.

Strokovne ocene:

Xu Chenqi (Odličnost in inovacijski center za molekularno celično znanost, Kitajska akademija znanosti, strokovnjak za raziskave imunologije)

Zdravljenje raka je problem na svetu. Razvoj imunoterapije je nadomestil omejitve tradicionalnega zdravljenja raka in razširil metode zdravljenja zdravnikov. Imunoterapija raka se lahko razdeli na imunsko kontrolno točko blokiranje terapije, inženired T celično zdravljenje, tumorsko cepivo itd. Te metode zdravljenja so imele določeno vlogo pri kliničnem zdravljenju raka. Hkrati je to tudi trenutno osredotočeno na raziskave imunoterapije o tem, kako nadalje izboljšati učinek imunoterapije in razširiti upravičence do imunoterapije.