Nova študija: Obnova NAD+ z NMN reši delovanje imunskih celic proti hepatitisu B
Poudarek: Pri kronični okužbi s HBV je povečana proizvodnja ROS povezana z visoko poškodbo DNA v celicah CD8 T, specifičnih za HBV
- Odziv na poškodbo DNA je disfunkcionalen
- Povečana regulacija CD38 in vztrajna aktivacija poli-ADP-riboza polimeraz (PARP)prispevata k porabi NAD
- Pomanjkanje NAD ohranja in povečuje celične disfunkcije pri izčrpanih celicah T, specifičnih za HBV- Obnova NAD lahko obnovi delovanje celic T
Kronični hepatitis B (CHB) je vztrajna virusna okužba, ki prizadene milijone ljudi po vsem svetu. Okužba lahko povzroči hudo poškodbo jeter, raka na jetrih in na koncu smrt. Eden od znakov okužbe s CHB je izčrpanost virusno specifičnih celic CD8 T, ki so bistvene za odstranitev virusa. Povišane ravni reaktivnih kisikovih spojin (ROS), ki izvirajo iz disfunkcionalnih mitohondrijev, lahko povzročijo povečano oksidacijo proteinov in poškodbo DNA v izčrpanih virusno specifičnih celicah CD8 T.
Kronični hepatitis B (CHB) je vztrajna virusna okužba, ki prizadene milijone ljudi po vsem svetu. Okužba lahko povzroči hudo poškodbo jeter, raka na jetrih in na koncu smrt. Eden od znakov okužbe s CHB je izčrpanost virusno specifičnih celic CD8 T, ki so bistvene za odstranitev virusa. Povišane ravni reaktivnih kisikovih spojin (ROS), ki izvirajo iz disfunkcionalnih mitohondrijev, lahko povzročijo povečano oksidacijo proteinov in poškodbo DNA v izčrpanih virusno specifičnih celicah CD8 T.Raziskovalec je pokazal, kako lahko uporaba nikotinamid mononukleotida (NMN) in nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) potencialno obnovi delovanje izčrpanih celic CD8 T v sistemu CHB.
Mehanizem izčrpanosti celic CD8 T pri CHB
Študije so pokazale, da je izčrpanost celic CD8 T pri bolnikih s CHB povezana z okvarjenimi procesi popravljanja DNA, vključno z NAD-odvisno parilacijo. Pomanjkanje NAD je označeno s prekomerno ekspresijo CD38, glavnega porabnika NAD, in s pomembnim izboljšanjem mehanizmov popravljanja DNA, mitohondrijskih in proteostatskih funkcij z dodatkom NAD, kar bi lahko tudi izboljšalo delovanje protivirusnih celic CD8 T, specifičnih za HBV. To kaže, da so večkratne medsebojno povezane znotrajcelične okvare, vključno s skrajšanjem telomer, vzročno povezane s pomanjkanjem NAD, kar je podobno procesu celičnega staranja.
Vloga CD38 pri izčrpanosti celic CD8 T
CD38 je bil prepoznan kot glavni porabnik NAD, njegova prekomerna ekspresija pa je povezana z visoko porabo NAD in posledičnim pomanjkanjem ter s spremenjeno mitohondrijsko funkcijo. Pri starih miših je bila prekomerna ekspresija CD38 povezana z nizkim mitohondrijskim membranskim potencialom in povečano odvisnostjo od glikolize, kar so presnovne značilnosti, skupne celicam CD8 T, specifičnim za HBV, pri CHB. Prekomerna ekspresija CD38 je lahko vzročno vpletena v pomanjkanje NAD v izčrpanih celicah CD8 T, specifičnih za HBV.
Vloga NAD pri delovanju celic CD8 T
NAD je esencialni koencim, ki ima ključno vlogo pri vzdrževanju energetske homeostaze, popravljanju DNA in redoks signalizaciji. Obnova znotrajceličnih ravni NAD lahko izboljša mitohondrijske in proteostatske funkcije ter tako obnovi delovanje izčrpanih celic CD8 T pri CHB. Poleg tega lahko dodatek NAD obnovi tudi mehanizme popravljanja DNA in izboljša delovanje protivirusnih celic CD8 T, specifičnih za HBV.
Izčrpanost celic CD8 T je glavna ovira pri odstranjevanju kroničnih virusnih okužb, vključno s CHB. Uporaba NAD prekurzorja NMN in dodatka NAD je pokazala obetavne rezultate pri obnovi delovanja izčrpanih celic CD8 T pri bolnikih s CHB. Prekomerna ekspresija CD38 in posledično pomanjkanje NAD sta glavna dejavnika, ki prispevata k izčrpanosti celic CD8 T pri bolnikih s CHB.
Zato popravek teh dereguliranih znotrajceličnih funkcij z dodatkom NAD predstavlja obetavno potencialno terapevtsko strategijo za kronično okužbo s HBV. Potrebne so nadaljnje študije za raziskovanje polnega potenciala NMN in NAD kot zdravljenja za CHB.
