Obnova NAD+ z NMN rešuje delovanje imunskih celic proti hepatitisu B

Poudarek: Pri kronični okužbi s HBV je povečana proizvodnja ROS povezana z visoko poškodbo DNK v HBV-specifičnih CD8 T celicah

- Odziv na poškodbe DNK je disfunkcionalen
- Povečana koncentracija CD38 in trajna aktivacija poli-ADP-riboznih polimeraz (PARPs) prispevati k porabi NAD
- Izčrpanost NAD vzdržuje in ojačuje celične disfunkcije pri izčrpanem HBV-specifičnem T Celice
-Obnavljanje NAD lahko obnovi funkcijo T celic

Kronični hepatitis B (CHB) je vztrajna virusna okužba, ki prizadene milijone ljudi po vsem svetu. Okužba lahko povzroči hude poškodbe jeter, raka na jetrih in na koncu smrt. Ena od značilnosti okužbe s CHB je izčrpanost virusno specifičnih CD8 T celic, ki so ključne za odstranjevanje virusa. Povišane ravni reaktivnih kisikovih vrst (ROS), ki izhajajo iz disfunkcionalnih mitohondrijev, lahko povzročijo povečano oksidacijo proteinov in poškodbe DNK v izčrpanih, virusno specifičnih CD8 T celicah. Raziskovalec je pokazal, kako lahko uporaba nikotinamid mononukleotida (NMN) in nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) potencialno obnovi delovanje izčrpanih CD8 T celic v sistemu CHB.

Mehanizem izčrpanosti CD8 T celic v CHB

Študije so pokazale, da je izčrpanost CD8 T celic pri bolnikih s CHB povezana z okvarjenimi procesi popravila DNK, vključno s parilacijo, odvisno od NAD. Izčrpanost NAD kaže prekomerna ekspresija CD38, glavnega uporabnika NAD, ter pomembno izboljšanje mehanizmov za popravilo DNK, mitohondrijskih in proteostaznih funkcij z dodajanjem NAD, kar bi lahko izboljšalo tudi funkcijo HBV-specifičnih antivirusnih CD8 T celic. To nakazuje, da so številne medsebojno povezane znotrajcelične napake, vključno s krajšanjem telomer, vzročno povezane z izčrpavanjem NAD, kar je podobno procesu celične starosti.

Vloga CD38 pri izčrpanosti T celic po CD8

CD38 je bil prepoznan kot glavni potrošnik NAD, njegova prekomerna izražanost pa je povezana z visoko porabo NAD in posledično izčrpanostjo ter z spremenjeno funkcijo mitohondrijev. Pri staranih miših je bila prekomerna ekspresija CD38 povezana z nizkim potencialom mitohondrijske membrane in povečano odvisnostjo od glikolize, presnovnih značilnosti, ki so skupne HBV-specifičnim CD8 T celicam v CHB. Prekomerna ekspresija CD38 je lahko vzročno povezana s pomanjkanjem NAD v izčrpanih HBV-specifičnih CD8 T celicah.

Vloga NAD pri funkciji CD8 T celic

NAD je bistven koencim, ki ima ključno vlogo pri vzdrževanju energetske homeostaze, popravilu DNK in redoks signalizaciji. Obnova znotrajceličnih ravni NAD lahko izboljša funkcije mitohondrijev in proteostaze ter s tem obnovi funkcijo izčrpanih CD8 T celic v CHB. Poleg tega lahko dopolnitev NAD obnovi mehanizme popravila DNK in izboljša delovanje HBV-specifičnih protivirusnih CD8 T-celic.

Izčrpanost CD8 T celic je glavna ovira pri odstranjevanju kroničnih virusnih okužb, vključno s CHB. Uporaba NAD prekurzorjev NMN in dopolnitev NAD je pokazala obetavne rezultate pri obnovi funkcije izčrpanih CD8 T celic pri bolnikih s CHB. Prekomerna ekspresija CD38 in posledična izčrpanost NAD sta glavna dejavnika, ki prispevata k izčrpanosti CD8 T celic pri bolnikih s CHB.

Zato korekcija teh dereguliranih znotrajceličnih funkcij z dodatki NAD predstavlja obetavno potencialno terapevtsko strategijo za kronično okužbo s HBV. Potrebne so nadaljnje študije za raziskovanje polnega potenciala NMN in NAD kot zdravljenja CHB.