Pomen NAD+ pri črevesni senescenci, ki jo povzročajo povišane mutacije mtDNK
1. Uvod
Senescenca pri sesalcih je običajno sočasna z disregulacijo črevesne homeostaze in kopičenjem mutacij mitohondrijske DNK (mtDNK).High-burden mtMutacije DNK vodijo doNAD+ dePletion inaktiviraj transkripcijski faktor ATF5-odvisen UPRmt, kar posledično spodbuja in poslabšuje fenotip črevesne senescence. By sNapredovanje zNAD+predhodnikNMN, toČrevesjeFenotip staranja je mogoče do neke mere rešiti, kar dokazujejo okrevanje diferenciacije črevesnih organoidov in povečano število črevesnih matičnih celic.
2. NAD+Izčrpanost med črevesjemSenescenca, ki jo povzroča mutacije mtDNK
Obstajaokvara NADH/NAD+redoks v Mut/Mut*** črevesju, kot se kaže z obogatena sestavljalna pot NADH dehidrogenaznega kompleksa.SkoziTransfekcija črevesnih kriptnih celic zSoNar (a NADH/NAD+senzor), višji NADH/NAD+Razmerjeje opaženv Mut/Mut*** miši, namigujethe moteni redoks potencial. Prav tako, sledi tRansfection od črevesne kriptne celice s FiNad (NAD+senzor), manj NAD+Vsebinaje odkritv celicah Mut/Mut***. Vse te ugotovitve se ujemajo NAD+Izčrpanost v črevesjuSenescenca, sprožena z mutacijami mtDNK.
Opomba:mutacije mtDNK so razvrščene v štiri vrste:zanemarljivo (WT/WT), nizko (WT/WT*), zmerno (WT/Mut**) in visoko (Mut/Mut***).
Opomba:mutacije mtDNK so razvrščene v štiri vrste:zanemarljivo (WT/WT), nizko (WT/WT*), zmerno (WT/Mut**) in visoko (Mut/Mut***).
3. Povezava med vsebnostjo mutacij mtDNK in fiziološkim črevesjemSenescenca
Tanko črevo starega mišjega črevesja je značilno po zmanjšanem številu črevesnih kript, povečani dolžini resic, večjem izražanju CDKN1A/p21 (dobro znanega markerja senescence) in krajši dolžini telomer,ki jespremlja jih kopičenje mutacij mtDNK, predvsem nizkofrekvenčnih (manj kot 0,05) točkovnih mutacij.
4. Protein LONP1 kot kandidatni marker za črevesno senescenco, ki jo povzročaaccumulated mutacije mtDNK
Mitohondrijski odziv nerazpogibanih proteinov (UPRMT) se aktivira z različnimi mitohondrijskimi stresi, vključno z neravnovesjem beljakovin med mitohondriji in jedrom ter motenim transportom mitohondrijskih proteinov. Značilnosti UPRMT so povečane ravni izražanja beljakovin LONP1, HSP60 in ClpP. Omeniti velja, da je le protein LONP1 specifično povečan v senescentnem UPRMT aktivacija, sprožena zAkumuliranomtMutacije DNK, ki so lahko kandidat za biomarker za črevesno senescenco.
5. VlogaNAD+ v intestinAl Senescence inducirano zDvignjene mutacije mtDNK.
NAD+Ponovna dopolnitevin vivoOlajša tanko črevo senescent fenotipi, ki jih povzroča breme mutacij mtDNK, in Reševanjes theZmanjšano nastanek kolonij učinkovitost v črevesnih organoidih Mut/Mut***. NAD+-odvisna UPRMT sprožene z mutacijami mtDNK uravnavajo črevesno senescenco. Ti podatki dodatno kažejo, da NAD+Izčrpanost deluje kot ključni posrednikČrevesjesenescenca, povzročena z nakopičenimi mutacijami mtDNK.
6. Vloga NAD+in tSignalizira poti, ki uravnavajo črevesjeSenescenca, ki jo povzroča povečanomutacija mtDNKs
NAD+Dopunjavanje rešuje Foxl1 downaktivacijo in Notch1 pri miših Mut/Mut***, kar nakazuje, da lahko obremenitev mutacij mtDNK uravnava funkcijo ali število nišnih celic preko NAD+izčrpanost.Poleg tega,NAD+izčrpanost, ki jo povzroča povečana obremenitev mutacij mtDNK, povzroči upad LGR5-pozitivnih črevesnih celic zaradi motnje poti Wnt/β-katenin.
7. Zaključek
NAD+ Replitacija je pomembna za regulacijo iNtestinalhOmeostaza, ki igra ključno vlogo pri reševanjuČrevesjeFenotip staranja povzročen z akumuliranimmutacije mtDNK.
Viri
Yang, Liang et al. "NAD+ odvisna aktivacija UPRmt je osnova za staranje črevesja, ki ga povzročajo mutacije mitohondrijske DNK." Nature Communications, letn. 15,1, 546. 16. januar 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
O podjetju BONTAC
BONTACje visokotehnološko podjetje, ustanovljeno julija 2012. BONTAC združuje raziskave in razvoj, proizvodnjo ter prodajo, pri čemer je encimska katalizna tehnologija jedro ter koencimi in naravni produkti glavni izdelki. BONTAC ima več kot 160 domačih in tujih patentov ter vodi industrijo koencimov in naravnih izdelkov. BONTACima bogate izkušnje z raziskavami in razvojem ter napredno tehnologijo na področju biosintezeNADinNMN. HZagotoviti je mogoče kakovost IGH in stabilno dobavo izdelkov Tukaj.
