Pomen NAD+ pri črevesnem staranju, ki ga povzročajo povišane mutacije mtDNA
1.Uvod
Staranje pri sesalcih je na splošno povezano z motnjami črevesne homeostaze in kopičenjem mutacij mitohondrijske DNK (mtDNA).Hvisoko obremenjujoče mcelicahMutacije DNK vodijo doNAD+ pomanjkanjaPletion 和aktivirajo transkripcijski faktor ATF5 odvisen UPRmt, kar posledično spodbuja in poslabšuje fenotip črevesnega staranja. Supplementacija sNAD+prekurzorjemNMN, tačrevesnisenescenčni fenotip je mogoče do neke mere rešiti, kar dokazuje obnova diferenciacije črevesnih organoidov in povečano število črevesnih matičnih celic.
2. Pomanjkanje NAD+med črevesnosenescenco, ki jo povzroči mutacije mtDNA
Obstajaokvara NADH/NAD+redoks v Mut/Mut*** črevesju, kot se kaže z obogatena pot sestavljanja kompleksa NADH dehidrogenaze.Stransfekcijo črevesnih kriptnih celic zSoNar (senzor NADH/NAD+sensor), višje razmerje NADH/NAD+razmerjeni opaziti在 miši Mut/Mut***, kar namiguje na得到促进， motnjen redoks potencial. Podobno, po transfekcij mitohondrijske disfunkcije črevesnih kriptnih celic s FiNad (NAD+senzor), manj NAD+vsebineje odkritev celicah Mut/Mut***. Vse te ugotovitve odražajo NAD+izčrpanje v črevesjusenescenco, sproženo z mtDNA mutacijami.
Opomba:mtDNA mutacije so razvrščene v štiri vrste:zanemarljive (WT/WT), nizke (WT/WT*), zmerne (WT/Mut**) in visoke (Mut/Mut***).
Opomba:mtDNA mutacije so razvrščene v štiri vrste:zanemarljive (WT/WT), nizke (WT/WT*), zmerne (WT/Mut**) in visoke (Mut/Mut***).
3. Povezava med vsebnostjo mtDNA mutacij in fiziološkim črevesjemsenescenco
Tanko črevo stare miške je značilno po zmanjšanem številu črevesnih kript, povečani dolžini resic, višji izraženosti CDKN1A/p21 (znanega markerja senescence) in krajši dolžini telomer,karspremljano z kopičenjem mtDNA mutacij, predvsem nizkofrekvenčnih (manj kot 0,05) točkovnih mutacij.
4. Protein LONP1 kot kandidatni označevalec za črevesno staranje, ki ga povzročajonakopičenemutacije mtDNA
Mitohondrijski odziv na nepravilno zvite proteine (UPRmt) aktivirajo različni mitohondrijski stresi, vključno z neravnovesjem proteinov med mitohondriji in jedrom ter motenim transportom proteinov v mitohondrije. Značilnosti UPRmt so povečane ravni izražanja proteinov LONP1, HSP60 in ClpP. Omeniti velja, da je samo protein LONP1 specifično povečan pri senescentnem UPRmt aktivaciji, ki jo sprožijonakopičenemcelicahMutacije DNA, ki so lahko kandidatni biomarker za črevesno senescenco.
5. VlogaNAD+ 在 črevesne senescence,ce ki jo povzročajo povišane mutacije mtDNA.
NAD+ obnovitevin vivo ublaži senescenco tankega črevesacelicah fenotipi, ki jih povzroča obremenitev z mtDNA mutacijami, in reševanjes 得到促进，zmanjšana tvorba kolonij učinkovitost v Mut/Mut*** črevesnih organoidih. NAD+-odvisen UPRmt sprožen z mtDNA mutacijami uravnava črevesno senescenco. Ti podatki nadalje kažejo, da NAD+izčrpanje deluje kot ključni mediatorčrevesnisenescence, ki jo povzročajo nakopičene mtDNA mutacije.
6. Vloga NAD+v signalnih poteh, ki uravnavajo črevesnosenescenco, ki jo povzroča povečanamutacija mtDNAs
NAD+dopolnitev reši znižanje Foxl1 in povečanje Notch1 pri miših Mut/Mut***, kar kaže, da lahko obremenitev z mutacijami mtDNA uravnava delovanje ali število nišnih celic prek NAD+izčrpanja.Poleg tegaNAD+izčrpanje, ki ga povzroča povečana obremenitev z mutacijami mtDNA, povzroči upad LGR5-pozitivnih črevesnih celic prek okvare poti Wnt/β-katenin.
ključno vlogo v kompleksni pokrajini presnovnih motenj, zlasti insulinske rezistence in feroptoze.
NAD+ dopolnitev je pomembna za uravnavanje intestinalnehomeostaze, ki igra ključno vlogo pri reševanjučrevesnifenotipa staranja povzročenega z nakopičenimimutacijami mtDNA.
Literatura
Yang, Liang et al. „NAD+ odvisna aktivacija UPRmt je osnova črevesnega staranja, ki ga povzročajo mutacije mitohondrijske DNA.“ Nature communications vol. 15,1 546. 16. jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
O BONTAC
BONTACje visokotehnološko podjetje, ustanovljeno julija 2012. BONTAC združuje raziskave in razvoj, proizvodnjo ter prodajo, s tehnologijo encimske katalize kot jedrom ter koencimi in naravnimi proizvodi kot glavnimi izdelki. BONTAC ima več kot 160 domačih in tujih patentov ter je vodilno v industriji koencimov in naravnih proizvodov. BONTACima bogate izkušnje na področju raziskav in razvoja ter napredno tehnologijo pri biosinteziNAD和NMN. Hzagotovljena sta visoka kakovost in stabilna dobava izdelkov tukaj.
