Presnova NAD+ in bolezni srca in ožilja: mehanizmi in terapevtske strategije
Ali lahko ena sama molekula v človeškem telesu postane ključni dejavnik zdravja srca? Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) hitro postaja pomembno področje znanstvenih raziskav. Kot ključni udeleženec v energijskem metabolizmu NAD+ ne le ohranja žilno elastičnost in vitalnost miokarda, temveč vpliva tudi na srčno-žilno zdravje preko več mehanizmov, vključno z regulacijo redoks ravnovesja, vnetjem, avtofagijo in funkcijo mitohondrijev. V času, ko so bolezni srca in ožilja (CVD) postale eden vodilnih vzrokov smrti po svetu, pomen NAD+ vse bolj potrjujejo znanstveni dokazi.
Slika 1. Presnova NAD+ in terapevtske strategije pri srčno-žilnih boleznih
Homeostaza NAD+ se vzdržuje s sintezo, porabo in regeneracijo po več poteh. Te procese uravnavajo specifični encimi, ki porabljajo NAD+, biosintetski encimi in redoks reakcije.
Biosinteza NAD+ pri organizmih je regulirana s tremi glavnimi potmi:de novo biosintetska pot, Preiss–Handlerjeva pot in pot reševanja. Reševalna pot je glavna pot recikliranja nikotinamida (NAM), stranskega produkta uživanja NAD+. V tej poti nikotinamid fosforiboziltransferaza (NAMPT) pretvori NAM v nikotinamid mononukleotid (NMN), ki se nato pretvori v NAD+ z nikotinamid mononukleotid adenilotransferazo (NMNAT). Presnovno aktivni organi, kot je srce, močno temeljijo na tej poti. V Preiss–Handlerjevi poti se nikotinska kislina (NA) pretvori v mononukleotid nikotinske kisline (NAMN) s pomočjo fosforiboziltransferaze nikotinske kisline (NAPRT), nato pa v NAD+. Jetra in ledvice so glavni organi, ki uporabljajo to pot, medtem ko je njen prispevek v srcu razmeroma omejen. Vde novo sintezno pot, triptofan (Trp), se pretvori v kinolinsko kislino (QA) preko kinurinske poti in na koncu v NAD+. Ta pot minimalno prispeva k proizvodnji NAD+ v srcu.
Uživanje NAD+ poteka preko redoks reakcij in encimov, odvisnih od NAD+:
Slika 2. NAD+ presnovne poti
Slika 3. Povezava med NAD+ in zdravjem žil
Srce je eden najbolj presnovno aktivnih organov v človeškem telesu, mitohondrijska disfunkcija pa je značilnost srčnega popuščanja. Pomanjkanje NAD+ poslabša oksidativni stres na naslednje načine, kar povzroča oksidativno poškodbo endotelija in spodbuja nastanek aterosklerotskih plakov:
CD38-posredovana izčrpanost NAD+: Med staranjem ali presnovnimi motnjami je CD38 močno izražen v makrofagih in endotelijskih celicah, kar spodbuja sproščanje pro-vnetnih citokinov (kot sta IL-6 in TNF-α) ter hkrati zavira protivnetne učinke SIRT1.
Protivnetne poti SIRT1 in SIRT6: SIRT1 zavira vnetno signalizacijo z deacetilacijo NF-κB, medtem ko SIRT6 uravnava presnovo glukoze in genomsko stabilnost. Motnja teh poti pospešuje napredovanje žilne bolezni.
SIRT1–FOXO pot: NAD+ aktivira SIRT1 za spodbujanje izražanja genov, povezanih z avtofagijo (kot je Atg7), s čimer ohranja homeostazo endotelijskih celic.
NAM-inducirana inhibicija avtofagije: Presežek NAM zavira SIRT1, povečuje acetilacijo Atg7 in blokira nastanek avtofagosomov.
Slika 4. Dopolnilne terapije z NAD+ in njihovi učinki na KVB
Slika 1. Presnova NAD+ in terapevtske strategije pri srčno-žilnih boleznih
I. NAD+ presnovne poti
Homeostaza NAD+ se vzdržuje s sintezo, porabo in regeneracijo po več poteh. Te procese uravnavajo specifični encimi, ki porabljajo NAD+, biosintetski encimi in redoks reakcije.
Biosinteza NAD+ pri organizmih je regulirana s tremi glavnimi potmi:de novo biosintetska pot, Preiss–Handlerjeva pot in pot reševanja. Reševalna pot je glavna pot recikliranja nikotinamida (NAM), stranskega produkta uživanja NAD+. V tej poti nikotinamid fosforiboziltransferaza (NAMPT) pretvori NAM v nikotinamid mononukleotid (NMN), ki se nato pretvori v NAD+ z nikotinamid mononukleotid adenilotransferazo (NMNAT). Presnovno aktivni organi, kot je srce, močno temeljijo na tej poti. V Preiss–Handlerjevi poti se nikotinska kislina (NA) pretvori v mononukleotid nikotinske kisline (NAMN) s pomočjo fosforiboziltransferaze nikotinske kisline (NAPRT), nato pa v NAD+. Jetra in ledvice so glavni organi, ki uporabljajo to pot, medtem ko je njen prispevek v srcu razmeroma omejen. Vde novo sintezno pot, triptofan (Trp), se pretvori v kinolinsko kislino (QA) preko kinurinske poti in na koncu v NAD+. Ta pot minimalno prispeva k proizvodnji NAD+ v srcu.
Uživanje NAD+ poteka preko redoks reakcij in encimov, odvisnih od NAD+:
Pri redoks reakcijah se NAD+ med glikolizo in mitohondrijskim dihanjem reducira na NADH. Redoks razmerje NAD+/NADH neposredno vpliva na aktivnost presnovnih poti.
NAD+ služi kot so-substrat za različne encime, vključno s poli(ADP-riboza) polimerazami (PARPs), sirtuini, CD38/CD157 in SARM1. Ti encimi uporabljajo NAD+ za uravnavanje različnih bioloških procesov. Družina sirtuinov (SIRT1–7) sodeluje pri deacetilaciji in uravnava mitohondrijsko funkcijo, stresne odzive in staranje. PARP porabijo velike količine NAD+ med popravilom DNK, njihova prekomerna aktivacija pa lahko vodi do izčrpavanja NAD+. CD38/CD157 hidrolizirata NAD+ za proizvodnjo ciklične ADP-riboze (cADPR) in nikotinske kisline adenin dinukleotid fosfat (NAADP); Njihova prekomerna izražanost je povezana s staranjem in vnetjem.
Slika 2. NAD+ presnovne poti
II. Mehanizmi, ki povezujejo pomanjkanje NAD+ s srčno-žilnimi boleznimi
NAD+ ima več vlog pri ohranjanju zdravja žil. Po eni strani znižane ravni NAD+ ovirajo delovanje mitohondrijev in avtofagijo, kar vodi do kopičenja poškodovanih mitohondrijev, apoptotskih celic in poškodovane DNK. Po drugi strani pa pomanjkanje NAD+ povečuje vnetne odzive, oksidativni stres in acetilacijo beljakovin, s čimer zmanjšuje pretok krvi in zavira migracijo endotelijskih celic ter lipidno homeostazo. Skupaj ti dejavniki še dodatno poslabšujejo razširjenost bolezni srca in ožilja (KVB).
Slika 3. Povezava med NAD+ in zdravjem žil
1. Oksidativni stres in mitohondrijska disfunkcija
Srce je eden najbolj presnovno aktivnih organov v človeškem telesu, mitohondrijska disfunkcija pa je značilnost srčnega popuščanja. Pomanjkanje NAD+ poslabša oksidativni stres na naslednje načine, kar povzroča oksidativno poškodbo endotelija in spodbuja nastanek aterosklerotskih plakov:
Inhibicija aktivnosti SIRT3: SIRT3 je NAD+-odvisna deacetilaza mitohondrijskih proteinov (kot sta SOD2 in IDH2). Zmanjšana aktivnost SIRT3 zmanjša sposobnost odstranjevanja reaktivnih kisikovih vrst (ROS).
Neravnovesje razmerja NAD+/NADH: Pri kroničnem stresu ali poškodbi zaradi ishemije–reperfuzije motena funkcija mitohondrijskih kompleksov I vodi do kopičenja NADH, kar zavira oksidacijo maščobnih kislin in aktivnost piruvat-dehidrogenaze, s čimer poslabša energetsko krizo.
2. Vnetni odzivi
Kronično nizko stopnjo vnetja so patološka osnova ateroskleroze, hipertenzije in sorodnih bolezni. NAD+ uravnava vnetje z naslednjimi mehanizmi:CD38-posredovana izčrpanost NAD+: Med staranjem ali presnovnimi motnjami je CD38 močno izražen v makrofagih in endotelijskih celicah, kar spodbuja sproščanje pro-vnetnih citokinov (kot sta IL-6 in TNF-α) ter hkrati zavira protivnetne učinke SIRT1.
Protivnetne poti SIRT1 in SIRT6: SIRT1 zavira vnetno signalizacijo z deacetilacijo NF-κB, medtem ko SIRT6 uravnava presnovo glukoze in genomsko stabilnost. Motnja teh poti pospešuje napredovanje žilne bolezni.
3. Motena avtofagija
Avtofagija je bistvena za odstranjevanje poškodovanih organelov in proteinov, njena disfunkcija pa je tesno povezana s hipertrofijo miokarda in otrditvijo žil:SIRT1–FOXO pot: NAD+ aktivira SIRT1 za spodbujanje izražanja genov, povezanih z avtofagijo (kot je Atg7), s čimer ohranja homeostazo endotelijskih celic.
NAM-inducirana inhibicija avtofagije: Presežek NAM zavira SIRT1, povečuje acetilacijo Atg7 in blokira nastanek avtofagosomov.
4. Preaktivacija PARP in CD38
Pri ishemijsko-reperfuzijski poškodbi ali diabetični kardiomiopatiji poškodba DNK in oksidativni stres vodita do prekomerne aktivacije PARP1, kar pomeni porabo velikih količin NAD+. To zavira glikolizo in mitohondrijevo dihanje ter pospešuje smrt celic. Prekomerna ekspresija CD38 še dodatno poslabša izčrpanost NAD+ in ustvari začaran krog.III. Terapevtske strategije za dopolnitev NAD+
Več strategij lahko poveča raven NAD+, vključno z dodajanjem NAD+ prekurzorjev in zaviranjem encimov, ki porabljajo NAD+. Študije nakazujejo, da kombinirane strategije lahko prinesejo boljše kardiovaskularne rezultate. Pri aterosklerozi povišane ravni NAD+ zmanjšajo kronično vnetje in znižajo LDL holesterol. NAD+ prav tako izboljšuje delovanje endotelija in vazodilatacijo. Pri koronarni bolezni arterij povečane ravni NAD+ izboljšajo avtofagijo in mitohondrijsko funkcijo ter zmanjšajo proizvodnjo ROS, vnetja in nekrozo tkiv.
Slika 4. Dopolnilne terapije z NAD+ in njihovi učinki na KVB
1. Dopolnitev s predhodniki NAD+
Prekurzorji NAD+ neposredno ali posredno sodelujejo v biosintezi NAD+ preko različnih presnovnih poti in predstavljajo najbolj obsežno raziskano strategijo intervencije. Prehranski dodatki s prekurzorji NAD+ – kot so triptofan, NA, NAM, nikotinamid ribozid (NR) in NMN – učinkovito povečajo raven NAD+ tako pri živalih kot pri ljudeh.2. Zaviranje encimov, ki porabljajo NAD+
Zaviranje pretirane aktivacije encimov, ki porabljajo NAD+, zmanjšuje nepotrebno izčrpavanje NAD+ in je še posebej koristno pri boleznih, povezanih z oksidativnim stresom ali poškodbami DNK.
|
| NAD+ dodatek | Trajanje | Udeleženci | Velikost vzorca | Izidi | Identifikacija sojenja |
| NMN | 60 dni | Zdravi odrasli, stari od 40 do 65 let | 66 | Spremembe v serumskih ravneh NAD+/NADH in krvnem tlaku | NCT04228640 |
| NMN | 28 dni | Zdravi prostovoljci, stari od 30 do 60 let | 20 | Spremembe arterijskega krvnega tlaka, srčnega utripa in krvnih lipidov | NCT04862338 |
| NR | 6 tednov | Zdravi odrasli srednjih let | 30 | Spremembe krvnega tlaka | NCT02921659 |
| NR | 6 tednov | Starejši bolniki s hipertenzijo | 49 | Spremembe sistoličnega krvnega tlaka in togosti arterij | NCT04112043 |
| NR | 3 mesece | Bolniki z zmerno do hudo kronično ledvično boleznijo | 118 | Spremembe v togosti aorte in arterijskem krvnem tlaku | NCT04040959 |
| NAM | 48 mesecev | Ženske z zgodnjo preeklampsijo | 25 | Spremembe povprečnega krvnega tlaka | NCT03419364 |
