Os avtofagije in NAD kot tarča za terapevtske posege pri bolezni NPC1
Uvod
Ciljanje osi avtofagija-NAD je bilo opisano kot izvedljiva terapevtska strategija za Niemann-Pickovo bolezen tipa C1 (NPC1) bolezen. Študija kaže, da lahko tako farmakološka rešitev pomanjkanja avtofagije kot dodajanje prekurzorjev NAD obnovita raven NAD+, izboljšata sposobnost preživetja fibroblastov pri bolnikih z NPC1 in inducirata kortikalne nevrone, pridobljene iz pluripotentnih matičnih celic (iPSC).O nasNPC1 bolezni
Niemann-Pickova bolezen, dedna kronična nevrološka motnja, je razvrščena v tri tipe, pri čemer se NPC1 pojavlja pri različnih populacijah. Bolezen NPC1, avtosomno recesivna motnja, je značilna po povečani vranici, nevroloških motnjah in kopičenju lipidov, kot so sfingolipidi in holesterol. Bolezen najpogosteje povzročajo mutacije v NPC1 genu, ki kodira holesterolski transporter na lizosomski membrani.Ciljanje osi avtofagija-NAD: obetaven pristop za bolezen NPC1
TIzguba funkcije NPC1 vodi do oslabljene avtofagije/mitofagije, kar povzroči izčrpanje NAD+, depolarizacijo mitohondrijev in apoptozo celic. Vendar pa je uporaba induktorjev avtofagije(celekoksib ali memantin)in prekurzorjev NAD pokazala obetavne rezultate pri izboljšanju fenotipov, opaženih v mišjih in človeških modelnih celicah NPC1.
Pomembno je, da dodajanje prekurzorjev NAD deluje navzdol od disfunkcije avtofagije. Natančneje, to dodajanje spodbuja sposobnost preživetja celic Npc1-/- MEF in obnovi apoptozo celic Npc1-/-, vendarne povzroči ali le blago poveča delovanje avtofagije vmišjih embrionalnih fibroblastih (MEF) in primarnih fibroblastih. Vendar pa aktivatorji avtofagije ne le rešijo izčrpanja NAD in celične smrti v celicah Npc1-/- MEF, ampak tudi obnovijo avtofagični tok in pomanjkanje mitofagije.
Ciljanje osi avtofagija-NAD lahko spodbudi preživetje primarnih fibroblastov bolnikov z NPC1和 zaščiti pred celično smrtjo kortikalnih nevronov, pridobljenih iz iPSC bolnikov z NPC1. Presenetljivo, tPovečanje ravni NAD+ naj bi izboljšalo delovanje mitohondrijev in proizvodnjo ATP, kar bi lahko obnovilo sposobnost razgradnje lizosomov in obnovilo avtofagično funkcijo v mutantnih nevronih NPC1.
Primarni fibroblasti bolnikov z NPC1
Kortikalni nevroni, pridobljeni iz iPSC bolnikov z NPC1
Zaključek
Tako induktorji avtofagije kot prekurzorji NAD so učinkoviti pri izboljšanju bolezni NPC1, njihova kombinacija pa lahko dopolni njihove prednosti in poveča njihovo učinkovitost, kar odpira nove vpoglede v nevrodegenerativna stanja, povezana z napakami avtofagije in NAD+.Literatura
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Ciljanje osi avtofagija-NAD ščiti pred celično smrtjo v modelih Niemann-Pickove bolezni tipa C1. Cell Death Dis. 2024;15(5):382. Objavljeno 31. maja 2024. doi:10.1038/s41419-024-06770-yBONTAC NAD
BONTACje od leta 2012 posvečen raziskavam in razvoju, proizvodnji in prodaji surovin za koencime in naravne izdelke, z lastnimi tovarnami, več kot 180 globalnimi patenti ter močno raziskovalno-razvojno ekipo. BONTAC ima bogate izkušnje na področju raziskav in razvoja ter napredno tehnologijo pri biosinteziNAD in njegovih prekurzorjev(npr. NMN in NR). Na voljo so različne vrste NAD, vključno z NAD ER Grade (odstranjevanje endotoksinov), NAD Grade I (IVD/prehranska dopolnila/kozmetični surovi prah), NAD Grade II (API/vmesni produkti) in NAD Grade IV (če obstaja višja zahteva glede topnosti), ki so lahko na voljo v obliki liofiliziranega prahu ali kristalnega prahu. Čistost BONTAC NAD lahko doseže več kot 98 %.
