Prednosti NMNH
NMNH: 1. "Bonzyme" Celotna encimska metoda, okolju prijazna, brez škodljivih ostankov topil za proizvodnjo praška. 2. Bontac je prva proizvodnja na svetu, ki proizvaja prah NMNH na ravni visoke čistosti in stabilnosti. 3. Ekskluzivna sedemstopenjska tehnologija čiščenja "Bonpure", visoka čistost (do 99%) in stabilnost proizvodnje prahu NMNH 4. Tovarne v lastni lasti in pridobili številne mednarodne certifikate za zagotovitev visoke kakovosti in stabilne oskrbe z izdelki iz prahu NMNH 5. Zagotovite storitev prilagajanja rešitve izdelka na enem mestu
Prednosti NADH
NADH: 1. Celotna encimska metoda Bonzyme, okolju prijazna, brez škodljivih ostankov topil 2. Ekskluzivna tehnologija čiščenja v sedmih korakih Bonpure, čistost višja od 98 % 3. Posebna patentirana procesna kristalna oblika, večja stabilnost 4. Pridobil številne mednarodne certifikate za zagotovitev visoke kakovosti 5. 8 domačih in tujih patentov NADH, ki vodijo industrijo 6. Zagotovite storitev prilagajanja rešitve izdelka na enem mestu
Prednosti NAD
NAD: 1. "Bonzyme" Celotna encimska metoda, okolju prijazna, brez škodljivih ostankov topil 2. Stabilen dobavitelj 1000+ podjetij po vsem svetu 3. Edinstvena "Bonpure" sedemstopenjska tehnologija čiščenja, višja vsebnost izdelka in višja stopnja konverzije 4. Tehnologija liofilizacije za zagotovitev stabilne kakovosti izdelka 5. Edinstvena kristalna tehnologija, večja topnost izdelka 6. Tovarne v lastni lasti in pridobljene številne mednarodne certifikate za zagotavljanje visoke kakovosti in stabilne oskrbe z izdelki
Prednosti MNM
NMN: 1. "Bonzyme"Celotna encimska metoda, okolju prijazna, brez škodljivih ostankov topil 2. Ekskluzivna sedemstopenjska tehnologija čiščenja "Bonpure", visoka čistost (do 99,9%) in stabilnost 3. Vodilna industrijska tehnologija: 15 domačih in mednarodnih patentov NMN 4. Tovarne v lastni lasti in pridobljene številne mednarodne certifikate za zagotavljanje visoke kakovosti in stabilne dobave izdelkov 5. Številne študije in vivo kažejo, da je zdravilo Bontac NMN varno in učinkovito 6. Zagotovite storitev prilagajanja rešitve izdelka na enem mestu 7. Dobavitelj surovin NMN slavne ekipe Davida Sinclaira z univerze Harvard
Imamo najboljše rešitve za vaše podjetje
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (v nadaljnjem besedilu BONTAC) je visokotehnološko podjetje, ustanovljeno julija 2012. BONTAC združuje raziskave in razvoj, proizvodnjo in prodajo, s tehnologijo encimske katalize kot jedro ter koencimom in naravnimi izdelki kot glavnimi produkti. V BONTAC je šest glavnih serij izdelkov, ki vključujejo koencime, naravne proizvode, nadomestke sladkorja, kozmetiko, prehranska dopolnila in medicinske vmesne izdelke.
Kot vodilni na svetovni ravniNMNindustriji, ima BONTAC prvo tehnologijo katalize celotnega encima na Kitajskem. Naši koencimski izdelki se pogosto uporabljajo v zdravstveni industriji, medicini in lepoti, zelenem kmetijstvu, biomedicini in na drugih področjih. BONTAC se drži neodvisnih inovacij z več kot170 patentov za izume. Za razliko od tradicionalne industrije kemične sinteze in fermentacije ima BONTAC prednosti zelene tehnologije biosinteze z nizkimi emisijami ogljika in visoko dodano vrednostjo. Še več, BONTAC je ustanovil prvi raziskovalni center za tehnologijo koencimskega inženiringa na ravni pokrajine na Kitajskem, ki je tudi edini v provinci Guangdong.
V prihodnosti se bo BONTAC osredotočil na svoje prednosti zelene, nizkoogljične tehnologije biosinteze z visoko dodano vrednostjo in gradil ekološke odnose z akademskimi krogi ter partnerji v zgornjem in nadaljnjem delu verige, pri čemer bo nenehno vodil industrijo sintetične biološke in ustvarjal boljše življenje za ljudi.
Kakšni so nameni dodatkov NMN?
Dodatki NMN se uporabljajo predvsem za povečanje ravni NAD + za izboljšanje presnovnih bolezni in upočasnitev procesa staranja.
Izboljšajte presnovne bolezni: Študije so pokazale, da lahko NMN izboljša simptome presnovnih bolezni, kot so sladkorna bolezen, maščobna jetra in debelost.
Odložite proces staranja: NMN lahko poveča vitalnost celic, izboljša presnovni proces celic in upočasni proces staranja.
Zaščitite DNK: NAD + je pomembna presnovna snov v celicah in sodeluje v različnih bioloških procesih, kot so metabolizem celične energije in popravilo DNA. Dopolnjevanje NMN lahko poveča raven NAD + in zaščiti DNK.
Izboljša atletsko zmogljivost: Dokazano je, da NMN izboljša atletsko zmogljivost in poveča sposobnost izgorevanja maščob
Izboljšajte nevrodegenerativne bolezni: Študije so pokazale, da lahko NMN izboljša nevrodegenerativne bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen
Katere bolezni lahko zdravijo dodatki NMN?
NMN (nikotinamidni mononukleotid) je snov, podobna vitaminu B3, ki lahko v telesu proizvaja NAD + (ključni presnovni vmesni produkt). Zato so študije pokazale, da lahko NMN pomaga izboljšati zdravstvene težave, povezane s staranjem, kot so metabolizem, imunost, popravilo celic, zdravje možganov in še več.
Trenutno se dodatki NMN uporabljajo predvsem za zdravljenje naslednjih bolezni:
Presnovne motnje, povezane s staranjem, kot so sladkorna bolezen, debelost, visok holesterol itd.
Nevrodegenerativne bolezni, povezane s staranjem, kot je Alzheimerjeva bolezen.
Upad imunskega sistema, povezan s staranjem.
Bolezni srca in ožilja, povezane s staranjem.
Kaj počnejo dodatki NMN?
Dodatki NMN se uporabljajo predvsem za povečanje ravni NAD + za izboljšanje presnovnih bolezni in upočasnitev procesa staranja.
Izboljšajte presnovne bolezni: Študije so pokazale, da lahko NMN izboljša simptome presnovnih bolezni, kot so sladkorna bolezen, maščobna jetra in debelost.
Odložite proces staranja: NMN lahko poveča vitalnost celic, izboljša presnovni proces celic in upočasni proces staranja.
Zaščitite DNK: NAD + je pomembna presnovna snov v celicah in sodeluje v različnih bioloških procesih, kot so metabolizem celične energije in popravilo DNA. Dopolnjevanje NMN lahko poveča raven NAD + in zaščiti DNK.
Izboljša atletsko zmogljivost: Dokazano je, da NMN izboljša atletsko zmogljivost in poveča sposobnost izgorevanja maščob
Izboljšajte nevrodegenerativne bolezni: Študije so pokazale, da lahko NMN izboljša nevrodegenerativne bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen
Vendar so bile te študije majhne in NMN se ni izkazal za učinkovitega v kliničnih preskušanjih, zato so potrebne nadaljnje raziskave za določitev učinkovitosti dodatkov NMN.
Ocene uporabnikov
Kaj pravijo uporabniki o nastanitvi BONTAC
Pogosto zastavljena vprašanja
Imate kakšno vprašanje?
Dodatki NMN lahko povzročijo neželene učinke, kot so želodčne motnje, driska in slabost. Obstajajo tudi raziskave, ki kažejo, da lahko dodatki NMN vplivajo na občutljivost na inzulin in raven insulina, zato se morajo ljudje s sladkorno boleznijo posvetovati s svojim zdravnikom, preden jih vzamejo.
Dodatki NMN še niso bili podvrženi obsežnim kliničnim preskušanjem, da bi preverili njihovo učinkovitost. Trenutno so raziskave o dodatkih NMN osredotočene predvsem na poskuse na živalih in in vitro. Te študije kažejo, da lahko NMN izboljša simptome presnovnih bolezni, kot so sladkorna bolezen, maščobna jetra in debelost, in lahko upočasni proces staranja.
Dolgoročni učinki dodatka NMN na zdravje niso dobro raziskani. Obstoječe študije se osredotočajo predvsem na poskuse na živalih in in vitro, ki kažejo, da lahko NMN izboljša simptome presnovnih bolezni, kot so sladkorna bolezen, maščobna jetra in debelost, ter lahko upočasni proces staranja. Vendar rezultati teh študij ne predstavljajo dolgoročnih učinkov NMN na zdravje ljudi.
Naše posodobitve in objave v spletnem dnevniku
Mehanizem za preprečevanje in zdravljenje Covid-19: NMN VS Paxlovid
Ker se politike nadzora epidemije po vsem svetu sproščajo, so prebivalci Kitajske, Indije, Malezije, Japonske in Singapurja v različnem obsegu utrpeli pomanjkanje zdravil. Po drugi strani pa se vrsta zdravil, ki so na voljo javnosti, dinamično povečuje, trenutno pa so zvezde proti Covid-19, ki so na voljo na trgu, Paxlovid, NMN itd. Kakšne so podobnosti in razlike med njima glede mehanizma preprečevanja in zdravljenja koronavirusa? Pred razpravo o mehanizmu delovanja Paxlovida in NMN je treba na kratko razbrati načelo okužbe s Covid-19 v človeških celicah. Kako SARS-CoV-2 okuži celice? Prvič, zreli Covid-19 (kot je prikazano na sliki 1) je v glavnem sestavljen iz strukturnih proteinov, vključno s koničastim (S) proteinom, nukleokapsidnim (N) proteinom, membranskim (M) proteinom in ovojnico (E) ter virusnim genom RNA. Slika 1. Struktura SARS-Cov-2 SARS-CoV-2 odpre kanal v celico s svojim proteinom S s prepoznavanjem in vezavo na receptor beljakovin ACE2 gostiteljskih celic in vivo. Po vstopu v gostiteljsko celico SARS-CoV-2 sproži transkripcijske in prevajalne dejavnosti, pri čemer posnema veliko SARS-CoV-2, moti celično strukturo in moti normalno delovanje celic. V skladu s tem mehanizmom delovanja dodatek zdravila neposredno pride v igro na straneh koničastega proteina S Covid-19 in proteina ACE2 gostiteljskih celic v človeškem telesu. Paxlovid preprečuje sintezo S beljakovin SARS-CoV-2. Mehanizem zdravila Paxlovid za zdravljenje Covid-19 Paxlovid je bil sestavljen iz dveh glavnih sestavin, Nirmatrelvirja in Ritonavirja. Nirmatrelvir se bori proti SARS-CoV-2 tako, da blokira sintezo S beljakovin. Genske informacije vseh beljakovin SARS-CoV-2 prevzamejo le 1/3 desne strani verige RNA (kot je prikazano na sliki 2), preostali 2/3 verige gena RNA pa se uporablja za transkripcijo in translacijo več beljakovin za sintezo poliproteina. Ko je poliprotein sintetiziran, se bo z virusnimi proteazami razcepil na več funkcionalnih proteinov, verjetno S proteina. Slika 2. Struktura RNA Skratka, ko se SARS-CoV-2 razmnožuje, RNA sproži transkripcijo in prevajanje beljakovin v razsutem stanju, nato pa ga proteaze razcepijo, da tvorijo strukturne proteine (protein S). Glavne proteaze, ki se uporabljajo pri razmnoževanju, so CL3. Nirmatrelvir Paxlovida se veže na proteazo CL3, da prepreči cepitev poliproteina SARS-CoV-2, da prekine sintezo virusnih beljakovin. (Kot je prikazano na sliki 3). Še več, druga sestavina, ritonavir, deluje tako, da ohranja koncentracijo nirmatrelvirja v telesu, podaljšuje in povečuje njegovo učinkovitost ter ohranja prekinitveno moč za replikacijo proteaze CL3. Slika 3.CL3 v prevodu Mehanizem NMN za preprečevanje in zdravljenje Covid-19 NMN preprečuje okužbo s Covid-19 z zaščito DNK in zmanjšanjem izražanja ACE2, s čimer zaustavi pot proteina ACE2 v človeške celice. Raziskovalci so ugotovili, da poškodbe DNK kopičijo znotrajcelične receptorske proteine ACE2. Vendar pa morata biti ta dva encima za popravilo poškodb DNA, sirtuini in PARP, motivirana z NAD +. Študije so pokazale, da je dodatek NMN učinkovit pri povečanju ravni NAD + in s tem zmanjšanju izražanja beljakovin ACE2. Kot kaže, je poskus dokazal, da je zmanjšanje izražanja ACE2 po okužbi s SARS-CoV-2, skupaj z zmanjšanjem virusne obremenitve in poškodbe tkiva v pljučih (kot je prikazano na sliki 4) na podlagi situacije, da se je 200 mg / kg NMN hranilo starim mišem, starim 12 mesecev, 7 dni. Slika 4. Uspešnost NMN pri obnavljanju virusnih obremenitev Študija ne samo potrjuje prepričevanje NMN za zdravljenje okužbe s Covid-19, ampak se na podlagi dokazane sposobnosti zmanjšanja patoloških poškodb pljuč in celo smrti pri miših, okuženih z neointimijo, NMN lahko uporablja v kliničnih preskušanjih za zdravljenje bolnikov z okužbo s Covid-19. Iz zgornjih načel delovanja je jasno, da Paxlovid in NMN delujeta na prvotnem viru okužbe za zdravljenje in preprečevanje Covid-19. Razlika med obema je v tem, da Paxlovid moti replikacijo virusa, medtem ko NMN zapre vrata vstopu Covid-19 v človeške celice. Oba različna mehanizma delovanja sta načeloma učinkovita pri preprečevanju invazije Covid-19. Sklicevanja 1. INFORMATIVNI LIST ZA IZVAJALCE ZDRAVSTVENIH STORITEV: DOVOLJENJE ZA UPORABO V NUJNIH PRIMERIH ZA ZDRAVILO PAXLOVID, 2022 2. Jin R., Niu C., et al. Poškodba DNK prispeva k starostnim razlikam v okužbi s SARS-CoV-2, Aging Cell, 2022
Uporabna vrednost ginsenozida Rg3 pri ciljanju BCSC za zdravljenje raka dojke
Uvod Ginsenoside Rg3 je tetraciklični triterpenoidni saponinski monomer tipa Panaxanediol, pridobljen iz korena Panax ginsenga, ki ima širok spekter farmakoloških učinkov, vključno s protitumorskimi, nevroprotekcijo, kardiovaskularno zaščito, proti utrujenosti, proti oksidaciji, hipoglikemiji in izboljšanju imunske funkcije. Ta raziskava razkriva potencialno vrednost ginsenozida Rg3 pri ciljanju matičnih celic raka dojke (BCSC) za zdravljenje raka dojke, enega najpogostejših tumorjev po vsem svetu s precejšnjo obolevnostjo in smrtnostjo. Ginsenozid Rg3 kot adjuvans proti raku Ginsenozid Rg3 lahko spodbuja apoptozo tumorskih celic in zavira rast tumorja, infiltracijo, invazijo, metastaze in neovaskularizacijo. Hkrati ima učinek zmanjšanja toksičnosti, povečanja učinkovitosti pri skupni uporabi s kemoterapevtskimi zdravili, izboljšanja imunosti organizma in obrnitve odpornosti tumorskih celic na več zdravil. Kapsula Shenyi, novo zdravilo proti raku z monomerom ginsenozida Rg3 kot glavno sestavino, je odobrila kitajska FDA in se je tržila leta 2003, ki se uporablja predvsem pri adjuvantnem zdravljenju različnih tumorjev. O BCSC Matične celice raka dojke (BCSC) so skupina nediferenciranih celic z močno sposobnostjo samoobnavljanja in diferenciacije, kar je glavni razlog za slabe klinične rezultate in slabo učinkovitost. BCSC se lahko klonalno razmnožujejo v tridimenzionalnih pogojih kulture brez seruma in tvorijo mammosfere. BCSC imajo specifične površinske označevalce (CD44, CD24, CD133, OCT4 in SOX2) ali encime (ALDH1). BCSC delujejo kot potencialni gonilniki raka dojke, ki so odporni na običajna klinična zdravljenja raka dojke, kot je radioterapija, kar vodi do ponovitve raka dojke in metastaz. Supresivni učinek ginsenozida Rg3 pri napredovanju raka dojke Ginsenozid Rg3 ima zaviralne učinke na sposobnost preživetja in klonogenost celic raka dojke na način, ki je odvisen od časa in odmerka. Poleg tega zavira nastajanje mamosfere, kar dokazuje sferoidno število in premer. Poleg tega ginsenozid Rg3 zmanjšuje izražanje dejavnikov, povezanih z matičnimi celicami (c-Myc, Oct4, Sox2 in Lin28) in zmanjšuje ALDH (+) subpopulacijske celice raka dojke. Ginsenozid Rg3 kot pospeševalec razgradnje MYC mRNA Ginsenoside Rg3 zavira BCSC predvsem z zmanjšanjem izražanja MYC, enega glavnih dejavnikov reprogramiranja rakavih matičnih celic s ključno vlogo pri začetku tumorja. Njegov regulativni učinek na stabilnost MYC mRNA se doseže predvsem s spodbujanjem grozda mikroRNA let-7. V normalnih pogojih je družina let7 izražena na nizkih ravneh v rakavih celicah, kar ima za posledico stabilno ekspresijo MYC mRNA in visoko ekspresijo c-Myc. Vendar pa zdravljenje z Rg3 vodi do povečanja grozda let-7, oslabitve stabilnosti MYC mRNA, zmanjšanja izražanja c-Myc in zaviranja lastnosti, podobnih raku dojke. Sklep Tradicionalni kitajski zeliščni monomer ginsenozid Rg3 ima potencial za zatiranje lastnosti, podobnih raku dojke, z destabilizacijo MYC mRNA na posttranskripcijski ravni, kar kaže veliko obetavnost kot adjuvans za zdravljenje raka dojke. Referenčni Ning JY, Zhang ZH, Zhang J, Liu YM, Li GC, Wang AM, Li Y, Shan X, Wang JH, Zhang X, Zhao Y. Ginsenoside Rg3 zmanjšuje fenotipe, podobne steblu raka dojke, z zmanjšanjem stabilnosti MYC mRNA. Am J Cancer Res. 2024 15. februarja; 14(2):601-615. PMID: 38455405; PMCID: PMC10915333. BONTAC Ginsenosides BONTAC se od leta 2012 posveča raziskavam in razvoju, proizvodnji in prodaji surovin za koencime in naravne izdelke, z lastnimi tovarnami, več kot 170 globalnimi patenti in močno ekipo za raziskave in razvoj. BONTAC ima bogate izkušnje na področju raziskav in razvoja ter napredno tehnologijo na področju biosinteze redkih ginsenozidov Rh2/Rg3 s čistimi surovinami, višjo stopnjo pretvorbe in višjo vsebnostjo (do 99%). Storitev na enem mestu za prilagojeno rešitev izdelka je na voljo v podjetju BONTAC. Z edinstveno tehnologijo encimske sinteze Bonzyme lahko tukaj natančno sintetiziramo izomere tipa S in R, z močnejšo aktivnostjo in natančnim ciljnim delovanjem. Naši izdelki so podvrženi strogemu samopregledu tretjih oseb, ki je vreden zaupanja vrednega. Disclaimer Ta članek temelji na referenci v akademski reviji. Ustrezne informacije so na voljo samo za namene izmenjave in učenja in ne predstavljajo nobenih medicinskih nasvetov. Če pride do kršitve, se za izbris obrnite na avtorja. Stališča, izražena v tem članku, ne predstavljajo stališča skupine BONTAC. BONTAC v nobenem primeru ne bo odgovoren za kakršne koli zahtevke, škodo, izgube, izdatke ali stroške, ki izhajajo iz vašega zanašanja na informacije in gradivo na tej spletni strani.
BONTAC se veseli vašega prihoda na stojnico št. 3A53 leta 2024 PCHi
20. ~ 22. marca 2024 bo v razstavnem in kongresnem centru Shanghai World Expo potekala osebna nega in domače sestavine Shanghai (PCHi). Aktivne surovine BONTAC za vrhunsko kozmetiko bodo razstavljene na razstavnem prostoru št. 3A53 leta 2024 PCHi, vključno z, vendar ne omejeno na NMN, Pro-Xylane, redki ginsenozid Rh2 / Rg3, ergotionein, salidrozid in rekombinantni kolagen tipa III. BONTAC se že 12 let posveča zagotavljanju visokokakovostnih surovin koencimov in naravnih proizvodov. Veselim se vašega obiska na lokaciji. Seznam izdelkov BONTAC Nišno področje Obseg uporabe izdelkov NMN (št. CAS: 1094-61-7) Zdravstveni izdelki; Kozmetika; Medicina NAD (št. CAS: 53-84-9) Zdravstveni izdelki; Kozmetika; Diagnostični reagenti Surovine za encimsko katalizo; Zdravje Koencim brez endotoksinov razred NADH (št. CAS: 606-68-98) Funkcionalna hrana in pijača; Biomedicinske raziskave in razvoj Zdravstveni izdelek; Diagnostični reagenti NADP (št. CAS: 24292-60-2/1184-16-3) Surovine za katalizo zdravil ali encimov; Diagnostični reagenti; In vitro diagnostični reagenti (GR); Biomedicinske raziskave in razvoj S-NAD (ŠT. CAS: 4090-29-3) Biokemični diagnostični reagenti NR (št. CAS: 23111-00-4) Zdravstveni izdelki; Kozmetika; Diagnostični reagent Naravni izdelki Ginsenozid Rh2 (št. CAS: 78214-33-2) Zdravstveni izdelki; Kozmetika; Piti; Alkohol; Medicina; Funkcionalna hrana Ginsenoside Rg3 (Cas št. : 38243-03-7) Salidrozid (št. CAS: 10338-51-9) Zdravstveni izdelki; Znanstvenoraziskovalni eksperiment; Razvoj novih zdravil Sladilo stevije (RD) (Cas št.: 63279-13-0 ) Hrana; Piti; Dnevna kemična industrija; Pivovarn Surovine za kozmetiko Pro-Xylane (št. CAS: 439685-79-7) Kozmetika Kozmetika Erythrotthioneine Prehranska dopolnila Izdelki za zdravstveno varstvo z zmanjšanim številom L-glutationa; Kozmetika Resveratrol Izdelki za zdravstveno varstvo; Kozmetika Fosfatidilserin Izdelki za zdravstveno varstvo; Biokemični diagnostični reagent Medicina in vmesni izdelki Ursodeoksiholna kislina (št. CAS: 128-13-2) Zdravstveni izdelki; Biokemični diagnostični reagent Chenodeoksiholna kislina Izdelki za zdravstveno varstvo; Biokemični diagnostični reagent Holna kislina Izdelki za zdravstveno varstvo; Biokemični diagnostični reagenti BONTAC profil Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (imenovan tudi BONTAC) je visokotehnološko podjetje, ustanovljeno julija 2012. BONTAC združuje raziskave in razvoj, proizvodnjo in prodajo. V BONTAC je šest glavnih serij izdelkov, ki vključujejo koencime, naravne proizvode, nadomestke sladkorja, kozmetiko, prehranska dopolnila in medicinske vmesne izdelke. BONTAC je pionir industrije NMN. Na podlagi prve tehnologije katalize celotnega encima na Kitajskem je BONTAC prevzel vodilno vlogo v industriji na svojem nišnem področju koencimov. Naši koencimski izdelki se pogosto uporabljajo v zdravstveni industriji, medicini in lepoti, zelenem kmetijstvu, biomedicini in na drugih področjih. BONTAC se drži neodvisnih inovacij z več kot 170 patenti za izume. Za razliko od tradicionalne industrije kemične sinteze in fermentacije ima BONTAC prednosti zelene tehnologije biosinteze z nizkimi emisijami ogljika in visoko dodano vrednostjo. BONTAC je na Kitajskem izvedel številne pokrajinske in nacionalne znanstvene projekte, z edinim odobrenim "raziskovalnim centrom za tehnologijo koencimskega inženiringa" v Guangdongu na Kitajskem. V prihodnosti bo BONTAC še naprej gradil ekološke odnose z akademskimi krogi in partnerji v zgornjem in nižjem delu verige, vodil industrijo sintetične biološke in ustvarjal boljše življenje za ljudi.